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Rechallenge di Cetuximab più Avelumab nei pazienti pretrattati con tumore del colon-retto metastatico RAS wild-type: studio CAVE

La terapia di rechallenge con farmaci anti-EGFR ( recettori del fattore di crescita epidermico ) è stata suggerita nei pazienti con tumore colorettale metastatico ( mCRC ) chemiorefrattario RAS wild-type ( WT ) dopo la risposta iniziale al trattamento di prima linea a base di anti-EGFR.
L'associazione del trattamento con Cetuximab ( Erbitux ) più Avelumab ( Bavencio ) con la sopravvivenza globale ( OS ) può essere degna di indagine in questo contesto.

Sono state valutate l'efficacia e la sicurezza della terapia di rechallenge con Cetuximab più Avelumab.
Lo studio multicentrico di fase 2 a braccio singolo CAVE ha arruolato pazienti dal 2018 al 2020.
I pazienti idonei con carcinoma colorettale RAS WT avevano avuto una risposta completa o parziale alla chemioterapia di prima linea più farmaci anti-EGFR, avevano sviluppato resistenza acquisita e la terapia di seconda linea era fallita.
È stata eseguita l'analisi del DNA tumorale circolante ( ctDNA ) al basale per KRAS, NRAS, BRAF e EGFR-S492R.

I pazienti hanno ricevuto Avelumab 10 mg/kg ogni 2 settimane e Cetuximab 400 mg/m2 e, successivamente, 250 mg/m2 alla settimana ) fino a progressione della malattia o fino a effetti tossici inaccettabili.

L'endpoint primario era la sopravvivenza globale. Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), il tasso di risposta globale ( ORR ) e la sicurezza.

Sono stati arruolati 77 pazienti ( 42 uomini, 35 donne; età media, 63 anni ); 71 avevano tumori con microsatelliti stabili ( MSS ), 3 tumori ad alta instabilità dei microsatelliti ( MSI-H ), 3 sconosciuti.

Lo studio ha raggiunto l'endpoint primario, con la sopravvivenza mediana globale ( mOS ) di 11.6 mesi.

La sopravvivenza mediana libera da progressione ( mPFS ) è stata di 3.6 mesi.

Gli eventi avversi comuni di grado 3 sono stati: eruzione cutanea, 11 ( 14% ), e diarrea, 3 ( 4% ).

Per 67 su 77 pazienti ( 87% ), è stata fattibile l'analisi al basale del DNA tumorale circolante nel plasma ( ctDNA ) per le variazioni di KRAS, NRAS, BRAF e EGFR-S492R.

In tutto 48 pazienti avevano la malattia wild-type, mentre 19 avevano mutazioni. Pazienti con RAS/BRAFIl ctDNA WT hanno avuto una sopravvivenza globale mediana di 17.3 mesi rispetto a 10.4 mesi nei pazienti con ctDNA mutato ( hazard ratio, HR=0.49; P=0.02 ).
La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 4.1 mesi nei pazienti con RAS/BRAF WT rispetto a 3.0 mesi nei pazienti con ctDNA mutato ( HR=0.42; P=0.004 ).

I risultati di questo studio di fase 2 a braccio singolo suggeriscono che Cetuximab più Avelumab è una terapia di rechallenge attiva e ben tollerata nel tumore colorettale metastatico RAS WT.
L'analisi del DNA tumorale circolante prima del trattamento può consentire la selezione dei pazienti che potrebbero trarne beneficio. ( Xagena2021 )

Martinelli E et al, JAMA Oncol 2021; 7: 1529-1535

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